Lincolns sejr i præsidentvalget i 1860, fik South Carolina til at trække sig ud af Unionen. En række ledere i denne stat havde længe ventet på en anledning, der kunne benyttes til at forene Syden mod antislaveribevægelsen. Da valgresultatet blev endeligt kendt, erklærede et særligt indkaldt konvent i South Carolina, ”at den union, der nu består mellem South Carolina og andre stater under navnet Amerikas forenede Stater, er hermed opløst. Den 1. februar 1861 havde yderligere seks sydstater trukket sig ud af Unionen. Den 7. februar 1861 vedtog de en foreløbig forfatning for Amerikas forbunds stater. De tilbageværende sydstater blev foreløbig i unionen.

Mindre end måned senere den 4. marts 1861 blev Abraham Lincoln taget i ed som præsident. I sin indsættelsestale nægtede han at acceptere udtrædelsen, som han betegnede som juridisk ugyldig. Hans tale sluttede med en bøn om genskabelse af unionsbåndene, men Syden især South Carolina vendte det døve øre til. Den 12. april 1861 blev forbundstropper beskudt i Fort Sumter ved havnen Charleston i South Carolina. Kun en sydstatshest blev dræbt i dette første slag, men i løbet af krigen skulle mere end ½ million mennesker miste livet.

Konføderationen begyndte i juli 1861 opbygningen af en hær ved Manassas i Virginia. Unionshærens fremrykning mod Manassas under kommando af generalmajor Irwin McDowell, blev standset af konføderationens tropper under kommando af generalerne P.G.T. Beauregard og Joseph E. Johnston i det første slag ved Bull Run. Unionshæren blev drevet tilbage mod Washington DC. Forfærdede over tabene og i et forsøg på at hindre yderligere slavestater i at forlade unionen vedtog de forenede staters kongres den 25. juli Crittenden-Johnson resolutionen, der fastslog, at krigen blev udkæmpet for at bevare Unionen, ikke for at bringe slaveriet til ophør.

thumb|right|350px|Kampe opdelt i amter.

Generalmajor George McClellan tog kommandoen over Potomac Arméen den 26. juli 1861 (han havde kortvarigt overkommandoen over alle Unionens hære, men blev afløst som øverstkommanderende af generalmajor Henry W. Halleck), og krigen begyndte for alvor i 1862. Ulysses S. Grant skaffede Unionen den første sejr, da han den 6. februar 1862 indtog Fort Henry i Tennessee.

McClellan nåede Richmonds forstæder i foråret 1862, men da Robert E. Lee besejrede ham i Syv Dages Slaget, blev han løst fra sin kommando over Potomac Arméen. Hans afløser John Pope blev slået overbevisende af Lee ved Bull Run i august. Lincoln gav atter McClellan kommando og den 17. september 1862 vandt han en blodig sejr i Slaget ved Antietam nær Sharpsburg i Maryland. Lee’s Armé, der omsider havde lidt nederlag, vendte derefter tilbage til Virginia.

Ikke mindst denne sejr fik Lincoln til den 22. september at udstede den længe forberedte proklamation om slaveriets ophævelse. Den 1. januar i det herrens år et tusinde otte hundrede og sekstitre vil alle personer, der holdes som slaver i enhver stat eller del af en stat, hvis befolkning på det pågældene tidspunkt vil være i oprør mod De Forenede Stater, fra da af og for stedse være fri.

Da McClellan ikke fulgte sejren ved Antietam op, blev han erstattet af generalmajor Ambrose Burnside. Burnside led næsten straks nederlag i Slaget ved Fredericksburg og blev erstattet af generalmajor Joseph Hooker. Heller ikke Hooker var i stand til at besejre Lee og han blev efter Slaget ved Chancellorsville i maj 1863 erstattet af generalmajor George Meade. Den 1.- 3. juli 1863 slog Meade Lee i Slaget ved Gettysburg og Lee’s Armé vendte tilbage til Virginia efter et tab på 28.000 mand.

Medens Sydstaternes styrker havde nogen succes i øst bl.a. med forsvaret af deres hovedstad, havde de mindre held med sig i vest. Konføderationens tropper blev drevet ud Missouri allerede tidligt i krigen og denne strategisk vigtige stat blev således holdt for Unionen.

<div style=„float:right; width:190px; padding:8px; margin-right:1em; text-align:center“>thumb<br> 'Jefferson Davis'<br>Konføderationens første (og eneste) præsident</div>

thumb|400px|Nordstatsartilleri, -kavaleri og -infanteri Nashville i Tennessee faldt tidligt i 1862. Mississippi blev åbnet frem til Vicksburg da Ø nr. 10 og New Madrid i Missouri blev taget. Efterfølgende tog Nordstaterne Memphis i Tennessee, og New Orleans blev indtaget i januar 1862, således at unionstropperne kunne bevæge sig op ad Mississippi.

Nordstaternes vigtigste strateg og taktiker var Ulysses S. Grant, der vandt sejre ved Fort Donelson, i Slaget ved Shiloh, ved Vicksburg, Mississippi og Chattanooga i Tennessee hvor han drev Sydstatstropperne ud af Tennessee. Grant forstod ideen om den totale krig og blev sammen med Lincoln klar over, at kun Sydstaternes totale nederlag ville bringe en ende på krigen. I begyndelsen af 1864 fik Grant kommandoen over alle Nordstaternes hære. Han etablerede sit hovedkvarter ved Potomac Arméen, selv om Meade forblev denne armés øverstbefalende. Nordstaternes styrker i øst forsøgte at omgå Lee og udkæmpede adskillige slag, og de led store tab ved Spotsylvania og Cold Harbor. Det slog fejl, da man forsøgte at omgå Lee fra syd under ledelse af generalerne Butlet og Smith, som blev indesluttet ved Bermuda Hundred. Grant var stædig og blev med at presse Robert E. Lee&#8217;s Nordvirginia Armé. Langsomt sled han konføderationens hære ned; han belejrede deres styrker ved Petersburg og efter to fejlslagne forsøg (under Siegel og Hunter) blev det Phillip Sheridan, der fjernede truslen mod Washington fra Shenandoah Valley. Imens marcherede general William Tecumseh Sherman fra Chattanoga mod Atlanta og ryddede resten af Georgia under marchen til Savannah. Da Sherman drejede mod nord gennem South og North Carolina for at true styrkerne i Virginia fra syd blev det enden for Lee og hans mænd og dermed for konføderationen.

Nordstaterne (Unionen) havde vundet. De forhold, der havde bidraget til Unionens succes, var bl.a.: *Nordstaternes stærke industrielt baserede økonomi og udviklede jernbanesystem med ens sporvidde. *Nordstaternes større befolkning [23 millioner mod Sydens 5 millioner hvide) *Nordstaternes adgang til næsten hele handelsflåden og det meste af orlogsflåden *Nordstaternes stabile regering *Nordstaternes moralske sag &#8211; frigivelsen af negerslaverne &#8211; som Lincoln proklamerede midt under krigen, og som ikke mindst sikrede international støtte.

Sydstaternes succes i krigens tidlige faser tilskrives normalt, at de fleste af hærens officerer kom fra syden, således rådede Konføderationen fra starten over et professionelt officerskorps.

De fleste sydstatssoldater kom fra landet og havde skudt med gevær siden de var drenge. De fleste nordstatssoldater kom fra byerne og havde aldrig set et gevær før. Sydstaterne kunne derfor hurtigt mønstre skudklare folk, der vidste hvordan man skulle klare sig i naturen (f.eks. hvilke slanger der var farlige). Mange sydstatsfolk kunne ride og en del havde selv hest. Hos Nordstaterne var det kun overklassen der havde hest, så nordstatsrekrutterne skulle lære alt fra bunden.

Nordstaterne var ikke hæmmet af flådeblokader og kunne modtage millioner af indvandrere fra Europa, herunder Danmark. Disse blev tilbudt jord mod at melde sig til US Army. Med hensyn til sorte soldater, indgik frigivne tidligere slaver i US Army, dog tit som pionersoldater (arbejdssoldater). I Richmond debatterede man tre uger før krigens afslutning, om man skulle tilbyde slaver friheden, hvis de meldte sig til CS Army. Da US Army indtog Richmond, så de kun to kompagnier af sorte sydstatssoldater i gang med basistræning.

I det lange løb kunne Nordstaternes ressourcer frembringe tropper hurtigere end Sydstaterne kunne nedkæmpe dem.

Krigen sluttede i 1865 med overgivelsen af konføderationens tropper. Lee overgav sin Nordvirginia Armé den 9. april 1865 i retsbygningen i Appomattox. Joseph E. Johnston, som var chef for Tennessee hæren i North Carolina overgav kort efter sine tropper til Sherman. Slaget ved Palmito Ranch den 13. maj 1865 blev krigens sidste landslag &#8211; det endte med konføderationens sejr. De sidste landstyrker overgav sig i juni 1865 og konføderationens flådeenheder overgav sig så sent som november 1865.

Første slag ved Bull Run, Andet slag ved Bull Run, Slaget ved Shiloh, De syv Dage, Slaget ved Antietam, Slaget ved Vicksburg, Slaget ved Chancellorsville, Slaget ved Gettysburg

Konføderationens mest betydende ledere var Jefferson Davis, Robert E. Lee, Joseph E. Johnston, Thomas J. (Stonewall) Jackson, James Longstreet, P.G.T. Beauregard, Braxton Bragg, James Ewell Brown (JEB) Stuart og Nathan Bedford Forrest.

Nordstaterne (Unionen) havde ledere som Abraham Lincoln, Edwin M. Stanton, Ulysses S. Grant, William Tecumseh Sherman, George B. McClellan, Henry W. Halleck, Joseph Hooker, Ambrose Burnside, Irwin McDowell, Phillip Sheridan, George Crooke, George Armstrong Custer og George G. Meade.

Krigen endte med frigivelsen af alle slaver i den tidligere konføderations stater. Slaverne blev først frigivet i de resterende stater med vedtagelsen af det 13. tillæg til USA's forfatning, hvilket først skete i december 1865, 8 måneder efter krigens reelle afslutning. Der var opstået en del modvilje blandt de overlevende i Sydstaterne som følge af den form for totalkrig, Nordstaternes hære havde praktiseret.

CSS Hunley Ku Klux Klan Konføderationens flag.