Født som tredje søn af borgmesteren i Staßfurt Karl Wilhelm Hermann von Willisen (1751-1807) og dennes hustru Friederike von Trotha (1768-1826). Den 28. november 1829 giftede han sig i Berlin Emilie von Brause (7. december 1804), ældste datter Johann Georg Emil von Brauseder. Efter hendes død 19. oktober 1849 i Berlin, giftede Willisen sig den 28. november 1867 med Editha von Caprivi (1843-1873), der var søster til den senere rigskansler Leo von Caprivi. I 1866 blev han friherre. Willisen efterlod sig ingen børn.

Karl Wilhelm von Willisen kam 1804 aus dem Kadettenkorps in das Infanterieregiment Herzog Braunschweig Nr. 21. Während des Feldzugs von 1806 wurde er in der Schlacht von Auerstedt schwer verwundet und schied nach dem Tilsiter Frieden als Sekondeleutnant aus dem militärischen Dienst.

Er studierte einige Jahre in Halle bei Professor Heinrich Steffens, mit dem ihn fortan eine lebenslange Freundschaft verband. Ebenso freundete er sich in dieser Zeit mit Karl August Varnhagen von Ense, Alexander von der Marwitz und Adalbert von Chamisso an. 1809 schloss er sich dem Schillschen Freikorps an und nahm am Gefecht von Dodendorf teil. Im gleichen Jahr wechselte er wiederum in österreichische Dienste und kämpfte als Leutnant im Generalstab in der Schlacht bei Wagram. Nach dem Frieden von Schönbrunn lebt er als Privatmann bei Verwandten in Teutschental bei Halle (Saale) und wurde dort als dienstpflichtiger Untertan aufgespürt, verhaftet und in Kassel interniert. Es gelang ihm, sich durch Flucht zu befreien und sich auf abenteuerliche Weise zu den preußischen Truppen durchzuschlagen.

Während der Feldzüge von 1813 und 1814 diente er als Generalstabsoffizier in der schlesischen Armee, 1815 als Hauptmann im Generalstab Blüchers. Nach den Befreiungskriegen begleitete er 1825 den Sohn des Generalfeldmarschalls Ludwig Yorck von Wartenburg auf einer Reise durch die Schweiz, Frankreich, England und Italien. 1829 dem Großen Generalstab zugeteilt, übernahm er an der Allgemeinen Kriegsschule zu Berlin den Unterricht in Kriegskunst und Kriegsgeschichte. Willisens nutzte die Vorträge als Grundlage für sein späteres, gegen die Auffassungen Carl von Clausewitz gerichtetes Werk Die Theorie des großen Krieges, das ihm in Teilen der preußischen Armee den Ruf eines hervorragenden militärischen Strategen einbrachte. Um 1830 erschienen mehrere Artikel Willisens, in denen er rückblickend nicht nur die russische Kriegsführung der Befreiungskriege kritisierte, sondern im Zuge der Julirevolution Verständnis für die nach Unabhängigkeit strebenden Polen im Großherzogtum Posen und für die demokratische Bewegung in Preußen äußerte. Auf Betreiben der Konservativen wurde Willisen aus Berlin entfernt und zunächst dem Generalstab des III. Armeekorps unter dem Kommando des Prinzen von Preußen in Breslau unterstellt. Als Willisen auch dort politisch Stellung bezog, wurde er im Frühjahr 1832 als Chef des Stabes zum V. Armeekorps unter General Grolman nach Posen strafversetzt. Hier hatte er Gelegenheit, die Verhältnisse im Großherzogtum genauer kennenzulernen. Auf Grund seiner militärischen Leistungen wurde er 1842 zum Kommandeur der 11. Landwehrbrigade ernannt.

Als im Frühjahr 1848 die Unabhängigkeitsbestrebungen der Polen in Posen ihren Höhepunkt erreichten, nahm Willisen, zu dieser Zeit bereits Kandidat der preußischen Liberalen für das Amt des Kriegsministers, die Ernennung zum Zivilen Königlichen Kommissar für die Provinz Posen an, um im Auftrag des Königs eine Neuordnung der Verhältnisse im Großherzogtum durchzuführen. Am 5. April 1848 traf der von den national gesinnten Preußen verächtlich als Polenfreund titulierte Willisen in Posen ein. Am 6. April hielt er eine Ansprache an die deutschen Einwohner des Großherzogtums, in der er klar von Zugeständnissen an die Polen sprach und dadurch für erhebliche Unruhe unter der deutschen Bevölkerung sorgte. In der am 11. April unterzeichneten Konvention von Jaroslawicz sicherte Willisen den Führern der polnischen Aufständischen unter Ludwik Mierosławski de facto die Anerkennung der polnischen Freikorps zu. Willisen glaubte, im Sinne seines in der Polenfrage gleichfalls liberal denkenden Königs zu handeln, doch dieser scheute den Interessenkonflikt mit Russland und übertrug alle militärischen Vollmachten dem in Posen kommandierenden General Peter von Colomb. Dieser erklärte am 23. April 1848die Konvention für gebrochen und schlug den Aufstand der Polen blutig nieder. Willisen musste Posen unter Lebensgefahr verlassen und kehrte nach Preußen zurück, wo er sich den heftigsten Anfeindungen ausgesetzt sah, die bis zum Vorwurf des Landesverrats reichten. In seiner Schrift Akten und Bemerkungen zu meiner Sendung nach Posen versuchte Willisen den Vorwürfen zu begegnen.

Das Ministerium Auerswald sandte Willisen nunmehr auf diplomatische Mission nach Paris, Kroatien und Italien, wo er im Heerlager von Radetzky dem Feldzug der Österreicher gegen Sardinien beiwohnte. Sein Werk „Der italienische Feldzug des Jahrs 1848“, welches den 3. Band seiner „Theorie des großen Kriegs“ (2. Aufl., Berl. 1868, 4 Bde.) bildet, ist auf die hier gesammelten Erfahrungen gegründet.

Als er sich bei den großen Beförderungen 1849 übergangen sah, kam er um seinen Abschied ein, der ihm im Rang eines Generalleutnants bewilligt wurde. Von der Statthalterschaft an die Stelle Adolf von Bonins nach Schleswig-Holstein berufen, trat er im April 1850 als Oberbefehlshaber an die Spitze der schleswig-holsteinischen Armee. Seine Operationen waren jedoch unglücklich und endigten mit der Niederlage bei Idstedt und dem fehlgeschlagenen Angriff auf Friedrichstadt.

Derfor nedlagde han sin kommando, levede nogle år i Paris, så i Schlesien, endelig i Dessau, hvor han døde den 25. februar 1879. Er schrieb noch: „Akten und Bemerkungen über meine Sendung nach dem Großherzogtum Posen im Frühjahr 1848“ (Kiel 1850).

• Fænrik 1806
• Premierløjtnant 1813
• Stabskaptajn 1814
• Kaptajn 1815
• Major 1818
• Oberstløjtnant 1834
• Oberst 1836
• Generalmajor 1842
• Generalløjtnant 1849

• Eisernes Kreuz II. 1813
• Eisernes Kreuz I. 1815
• Roter Adler-Orden IV. 1835
• Russischer Orden der Heiligen Anna 1835
• Roter Adler-Orden III. mit Schleife 1838
• Roter Adler-Orden II. mit Eichenlaub 1846

Zur Polenfrage'', Flugblatt, Berlin 1848.
*''Offener Brief an den [[Konstantin Bernhard von Voigts-Rhetz|Major von Voigts-Rhetz]] als Entgegnung auf seine aktenmäßige Darstellung'', Berlin 1848.
*''Akten und Bemerkungen über meine Sendung nach dem Großherzogthum Posen im Frühjahr 1848'', Kiel 1850.
*''Über die große Landes-Vertheidigung oder über den Festungsbau und Heerbildung in Preußen, Berlin 1860.
*''Die Theorie des großen Krieges'': Teil 1 und 2: ''Der Russisch-polnische Feldzug des Jahres 1831'', Leipzig 1840; Teil 3: ''Der Italienische Feldzug des Jahres 1848'', Berlin 1849; Teil 4: ''Die Feldzüge der Jahre 1859 und 1866'', Leipzig 1868.

Kurt von Priesdorff]]: ''Soldatisches Führertum'', Bd. VI, Hamburg o.J.
*[[Konstantin Bernhard von Voigts-Rhetz|Major v. Voigts-Rhetz]]: ''Aktenmäßige Darstellung der Polnischen Insurrektion im Jahre 1848'', Berlin 1848.
*Theodor Lüders: ''Generallieutenant v. Willisen und seine Zeit: Acht Kriegsmonathe in Schleswig-Holstein'', Stuttgart 1851.